Der Grundstein für dieses barocke Juwel wurde 1566 auf der Halbinsel Sciberras durch den Großmeister der Ritter des Ordens von St. John von Jerusalem, Jean Parisot de la Valette, gelegt. Nach der Belagerung durch die Osmanen im Jahre 1565 sollte die Stadt als Festigung der militärischen Verteidigungsinfrastruktur des Ordens dienen
Die Stadt wurde von dem berühmten Architekten Francesco Laparelli entworfen, einem Assistenten Michelangelos. Ausgesendet von Papst Pius V bestand Laparellis erste Aufgabe darin, den Zustand der aktuellen Befestigungsanlage nach der Belagerung zu überprüfen und einen Bericht zu verfassen. Dieser Bericht enthielt die Empfehlung, eine neue befestigte Stadt auf der Halbinsel Sciberras zu errichten, anstatt bestehende Befestigungsanlagen in anderen Teilen der Insel wiederaufzubauen.
Um die finanziellen Mittel für dieses große Unterfangen zu gewinnen, baten die Ritter die europäischen Gerichtshöfe um Unterstützung. Nach ihrem heroischen und gefeierten Sieg gegen die Osmanen wurde dieser Bitte schnell zugestimmt. Ein gut befestigtes Malta bedeutete für den Rest des christlichen Europas ein mächtiges Bollwerk zum Schutz gegen das Osmanische Reich.
Laparellis Entwurf stellte eine signifikante Abweichung von der herkömmlichen Bauweise mittelalterlicher Städte dar, da er die Stadt in einem Raster gliederte. Dieses neue System sorgte für eine ausreichende Luftzirkulation in der Stadt, wodurch das Leben dort während der heißen Sommermonate erträglicher wurde. Des Weiteren wurden auch die Treppen breiter gestaltet, um den Rittern in ihren massiven Rüstungen mehr Bewegungsfreiheit zu bieten.
Nachdem Laparelli wieder abreiste, führte der maltesische Architekt Girolamo Cassar den Bau der Stadt nach dem vorgegebenen Entwurf fort. Der Entwurf beinhaltete die äußeren Befestigungsanlagen und das rechtwinklige Straßennetz. Nach einem kurzen Aufenthalt in Italien konzentrierte sich Cassar auf den Bau einer Reihe bemerkenswerter Gebäude, wie unter anderem die Auberges für jede der sogenannten „Zungen“ des Ordens. Ähnlich wie dies bei Botschaften der Fall ist, wurden die Auberges nach den unterschiedlichen Sprachen oder Nationalitäten der Ordensmitglieder benannt und dienten als deren Unterkunft.
