1798 wurde die Stadt durch einen französischen Expeditionskorps eingenommen. Das kurze Regiment erwies sich bei den Maltesern als äußerst unpopulär und so sendeten sie schließlich ein Hilfegesuch an die Briten, um sich gegen die Franzosen zu behaupten. Die Belagerung von Malta dauerte 2 Jahre an, nachdem die französischen Truppen durch einen Aufstand der Bevölkerung zum Rückzug nach Valletta gezwungen wurden. Die Briten setzten eine höchst effektive Hafenblockade ein und schnitten so den Franzosen die Zufuhr von lebenswichtigen Gütern ab. Um 1800 verließen die Franzosen endlich die Stadt, da Lebensmittel- und Wasserknappheit herrschte und es zum Ausbruch von Seuchen kam. Die Franzosen überließen Malta den Briten, die 164 Jahre lang über die Inseln herrschten.
Während der britischen Herrschaftsperiode fanden weitere Umbaumaßnahmen in Valletta statt. Straßen und Tore wurden verbreitert und einige bemerkenswerte Gebäude errichtet, wie unter anderem die Chamber of Commerce und das Royal Opera House auf der Republic Street. Letzteres wurde, wie viele andere berühmte Gebäude in Valletta, während der deutschen Bombenangriffe im Zweiten Weltkrieg beinahe vollständig zerstört und es wird derzeit durch den bekannten italienischen Architekten Renzo Piano neu gestaltet und wieder aufgebaut.
Während des Zweiten Weltkriegs erlitt Valletta einige der schwersten Bombenangriffe in Europa. Ein Großteil des architektonischen Erbes wurde dem Erdboden gleichgemacht, aber schon kurze Zeit nach Kriegsende konnte mit dem Wiederaufbau begonnen werden.
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